栗原　裕基（くりはら　ひろき）
東京大学 アイソトープ総合センター 特任教授

熊本大学国際先端医学研究機構　卓越教授　兼任

専門分野
発生生物学・循環器病学

研究内容

1. 頭部顔面の発生

　顎顔面の原基である鰓弓（咽頭弓）は、脊椎動物に特有かつ共通の構造であり、その骨格成分は、主に頭部から遊走する神経堤細胞によって形成されます。当研究室ではこれまで、元来内皮由来血管収縮ペプチドとして同定されたエンドセリン−１（ET1）とその受容体（ETAR）シグナルが神経堤細胞に作用して上顎と下顎の違いを決定することを、遺伝子改変マウスを用いて明らかにしてきました。

最近、ヒト先天性希少疾患である「脱毛症を伴う顎顔面骨形成不全症」の原因遺伝子として複数のエンドセリンA型受容体遺伝子変異が同定され、その発症メカニズムを、モデルマウス、薬理実験、分子動力学（MD）シミュレーションによって解明しました。これにより、リガンド結合部位から離れている受容体の 1 アミノ酸変異がリガンド結合にアロステリックに影響を与え、リガンドの乖離を阻害し結合性を増加させることを明らかにしました。

２．心臓の発生

　心臓内に流入する神経堤細胞のトランスクリプトーム解析や空間的トランスクリプトーム解析により、幹細胞・前駆細胞様の未分化細胞群、平滑筋様細胞などを含む多様な細胞集団を形成しているとともに、心臓発生に寄与する新たな細胞間相互作用を解明しています。また、冠動脈の比較解剖学と発生過程の解析により、両生類、真骨魚類や軟骨魚類では胚で一次的に生じた血管がそのまま心臓に分布するのに対し、羊膜類（哺乳類、鳥類、爬虫類）では一次的な血管が発生過程で再編され、進化的に獲得した新たな入口部を形成することで冠動脈が成立することを明らかにしました。これにより、冠動脈先天異常の原因解明に新たな基盤を与えることができました。

３．血管新生

　これまでin vitro血管新生モデルの経時的イメージングにより、細胞が追い越しあったり行ったり来たりしながら相互の位置関係を変えていく複雑な集団運動によって、全体的に樹状構造が形成されていくことを明らかにしてきました。さらに、東京大学大学院数理科学研究科の時弘哲治博士（現在武蔵野大学）らとの共同研究により、２細胞間の相互作用に基づく力学的数理モデルの確立を試み、樹枝状構造の形成ロジックをシミュレーションによって明らかにしました。現在、血管新生過程での遺伝子発現プロファイルと細胞表現型を対比させながら、細胞運動と転写制御の連携機構の解明を進めています。

4. アイソトープ研究への展開

　現在、心臓大血管が形成される咽頭弓領域を縦隔形成領域として捉え、胎生期縦隔間葉の「器官外環境」としての意義と、心臓疾患と縦隔疾患の発症機転や病態の理解に共通の発生学的基盤を明らかにしようとしています。

https://www.jsps.go.jp/file/storage/grants/j-grantsinaid/12_kiban/ichiran_r04/j-data/r_4_jp_22h04991.pdf

この成果から病態形成に関与する細胞サブセット特異的な細胞表面マーカーを選別することにより、ラジオアイソトープ標識抗体による細胞追跡と診断法の開発、α線放出核種等のラジオアイソトープを搭載した新しい細胞標的創薬デザインの開発に貢献したいと考えています。

本研究に関する研究費

• 2022〜2026年度　基盤研究(S)「発生学的共通基盤に立脚した心臓疾患および縦隔疾患の統合的病態理解」（研究代表者）
• 2022〜2024年度　基盤研究(C)「心臓発生過程における神経堤細胞、マクロファージ、脈管内皮細胞の連携の検討」（研究分担者）
• 2024〜2026年度　基盤研究(C)「先天性心疾患原因遺伝子変異に基づくGPCR活性化機構と病態発症機序の解明」（研究分担者）

代表論文

1. Haneda Y, Miyagawa-Tomita S, Uchijima Y Iwase A, Asai R, Kohro T, Wada Y, Kurihara H. Diverse contribution of amniogenic somatopleural cells to cardiovascular development: with special reference to thyroid vasculature. Dev. Dyn. 253:59-77, 2024.
2. Kurihara Y, Ekimoto T, Gordon CT, Uchijima Y, Sugiyama R, Kitazawa T, Iwase A, Kotani R, Asai R, Pingault V, Ikeguchi M, Amiel J, Kurihara H. Mandibulofacial dysostosis with alopecia results from ETAR gain-of-function mutations via allosteric effects on ligand binding. J. Clin. Invest. 133(4):e151536, 2023.
3. Oda H, Tonami K, Nakata Y, Takubo N, Kurihara H. Persistent homological cell tracking technology. Sci. Rep. 13(1):10882, 2023.
4. Tonami K, Hayashi T, Uchijima Y, Kanai M, Yura F, Mada J, Sugahara K, Kurihara Y, Kominami Y, Ushijima T, Takubo N, Liu X, Tozawa H, Kanai Y, Tokihiro T, Kurihara H. Coordinated linear and rotational movements of endothelial cells compartmentalized by VE-cadherin drive angiogenic sprouting. iScience. 26(7):107051, 2023.
5. Mizukami K, Higashiyama H, Arima Y, Ando K, Okada N, Kose K, Yamada S, Takeuchi JK, Koshiba-Takeuchi K, Fukuhara S, Miyagawa-Tomita S, Kurihara H. Coronary artery established through amniote evolution. eLife 12:e83005, 2023.
6. Maruyama K, Miyagawa-Tomita S, Haneda Y, Kida M, Matsuzaki F, Imanaka-Yoshida K, Kurihara H. The cardiopharyngeal mesoderm contributes to lymphatic vessel development. eLife e81515, 2022.
7. Higashiyama H, Koyabu D, Hirasawa T, Werneburg I, Kuratani S, Kurihara H. Mammalian face as an evolutionary novelty. Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 118(44): e2111876118, 2021.
8. Maruyama K, Naemura K, Arima Y, Uchijima Y, Nagao H, Yoshihara K, Singh MK, Uemura A, Matsuzaki F, Yoshida Y, Kurihara Y, Wada Y, Miyagawa-Tomita S, Kurihara H. Semaphorin3E-PlexinD1 signaling is required for coronary artery and lymphatic vessel development, with clinical implications in myocardial recovery. iScience 24(4):102305, 2021.
9. Maruyama K, Miyagawa-Tomita S, Mizukami K, Matsuzaki F, Kurihara H. Isl1-expressing non-venous cell lineage contributes to cardiac lymphatic vessel development. Dev. Biol. 452(2):134-143, 2019.
10. Asai R, Haneda Y, Seya D, Arima Y, Fukuda K, Kurihara Y, Miyagawa-Tomita S, Kurihara H. Amniogenic somatopleure: a novel origin of multiple cell lineages contributing to the cardiovascular system. Sci. Rep. 7(1):8955, 2017.
11. Kitazawa T, Takechi M, Hirasawa T, Adachi N, Narboux-Nême N, Kume H, Maeda K, Hirai T, Miyagawa-Tomita S, Kurihara Y, Hitomi J, Levi G, Kuratani S, Kurihara H. Developmental genetic bases behind the independent origin of the tympanic membrane in mammals and diapsids. Nat. Commun. 6:6853, 2015.
12. Arima Y, Miyagawa-Tomita S, Maeda K, Asai R, Seya D, Minoux M, Rijli FM, Nishiyama K, Kim KS, Uchijima Y, Ogawa H, Kurihara Y, Kurihara H. Preotic neural crest cells contribute to coronary artery smooth muscle involving endothelin signalling. Nat. Commun. 3: 1267, 2012.
13. Arima S, Nishiyama K, Ko T, Arima Y, Hakozaki Y, Sugihara K, Koseki H, Uchijima Y, Kurihara Y, Kurihara H. Angiogenic morphogenesis driven by dynamic and heterogeneous collective endothelial cell movement. Development. 138(21): 4763-76, 2011.
14. Asai R, Kurihara Y, Fujisawa K, Sato T, Kawamura Y, Kokubo H, Tonami K, Nishiyama K, Uchijima Y, Miyagawa-Tomita S, Kurihara H. Endothelin receptor type-A expression defines a distinct cardiac subdomain within the heart field, with a later implication of this signaling pathway in chamber myocardium formation. Development 137(22): 3823-3833, 2010.
15. Kawamura Y, Uchijima Y, Horike N, Tonami K, Nishiyama K, Amano T, Asano T, Kurihara Y, Kurihara H. Sirt3 protects in vitro-fertilized mouse preimplantation embryos against oxidative stress-induced p53-mediated developmental arrest. J. Clin. Invest. 120(8): 2817-2828, 2010.
16. Sato T, Kurihara Y, Asai R, Kawamura Y, Tonami K, Uchijima Y, Heude E, Ekker M, Levi G, Kurihara H. An endothelin-1 switch specifies maxillomandibular identity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105(48): 18806-18811, 2008.
17. Sato T, Kawamura Y, Asai R, Amano T, Uchijima Y, Dettlaff-Swiercz DA, Offermanns S, Kurihara Y, Kurihara H. Recombinase-mediated cassette exchange revealed the selective use of Gq/G11-dependent and -independent endothelin-1/endothelin type-A receptor signaling in pharyngeal arch development. Development 135(4): 755-765, 2008.
18. Kurihara Y, Kawamura Y, Uchijima Y, Amano T, Kobayashi H, Asano T, Kurihara H. Maintenance of genomic methylation patterns during preimplantation development requires the somatic form of DNA methyltransferase 1. Dev. Biol. 313(1): 335-346, 2008.
19. Nishiyama K, Takaji K, Kataoka K, Kurihara Y, Yoshimura M, Kato A, Ogawa H, Kurihara H. Id1 gene transfer confers angiogenic property on fully differentiated endothelial cells and contributes to therapeutic angiogenesis. Circulation 112(18): 2840-2850, 2005.
20. Fukuhara S, Kurihara Y, Arima Y, Yamada N, Kurihara H. Temporal requirement of signaling cascade involving endothelin-1/endothelin A receptor in branchial arch development. Mech. Dev. 121(10): 1223-1233, 2004.
21. Ozeki H, Kurihara Y, Tonami K, Watatani S, Kurihara H. Endothelin-1 regulates the dorsoventral branchial arch patterning in mice. Mech. Dev. 121(4): 387-395, 2004.
22. Kurihara Y, Kurihara H, Morita H, Cao W-H, Ling G-Y, Kumada M, Kimura S, Nagai R, Yazaki Y, Kuwaki T. Role of endothelin-1 in stress response in the central nervous system. Am. J. Physiol. 279(2): R515-R521, 2000.
23. Kurihara Y, Kurihara H, Oda H, Maemura K, Nagai R, Ishikawa T, Yazaki Y. Aortic arch malformations and ventricular septal defect in mice deficient in endothelin-1. J. Clin. Invest. 96(1): 293-300, 1995.
24. Kurihara Y, Kurihara H, Suzuki H, Kodama T, Maemura K, Nagai R, Oda H, Kuwaki T, Cao W-H, Kamada N, Jishage K, Ouchi Y, Azuma S, Toyoda Y, Ishikawa T, Kumada M, Yazaki Y. Elevated blood pressure and craniofacial abnormalities in mice deficient in endothelin-1. Nature 368(6473): 703-710, 1994.
25. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 332(6163): 411-415, 1988.